Paul-Martini-Preis 2018 für die zielgerichtete Leukämietherapie

Damit hat er die Grundlage für eine zielgerichtete, personalisierte Behandlung dieser Erkrankung gelegt. Insbesondere konnte er zeigen, dass ein bereits erfolgreich bei bestimmten Melanompatienten eingesetzter BRAF-Hemmer in geringerer Dosierung auch bei HCL wirksam ist. Der mit 25.000 Euro dotierte Preis wird jährlich von der Paul-Martini-Stiftung, Berlin, für herausragende Leistungen in der klinisch-therapeutischen Arzneimittelforschung verliehen. Die Verleihung fand im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) in Mannheim statt. „Die Arbeiten von Professor Zenz zeigen, was die systematische Untersuchung von Mutations-, Expressions- und Methylierungsstatus bei Tumorzellen für eine immer stärker individualisierte Krebstherapie leisten kann. Er hat damit beigetragen, die Grundlagen dafür zu legen, aus der Bestimmung von Tumormutationen in Verbindung mit Wirkstoff-Assays Hinweise zur Auswahl effektiver Therapien abzuleiten.“, würdigte Prof. Dr. Stefan Endres, LMU München, die Arbeiten im Namen der sechsköpfigen Jury.

Haarzell-Leukämie gehört zu den B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen; sie ist mit 150 bis 200 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland selten, wobei sich diese Fälle noch auf eine klassische und eine variante Form verteilen. Die malignen B-Lymphozyten weisen bei der klassischen HCL fast ausnahmslos ein mutiertes BRAF-Gen (BRAFV600E) auf, das für eine permanente Aktivierung des zugehörigen Signalwegs und damit für unkontrollierte Zellvermehrung sorgt. Dementsprechend lässt sich, wie Zenz zeigen konnte, HCL oftmals mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib wirksam behandeln, und das bereits in niedriger Dosierung. Zenz klärte aber auch, weshalb einzelne Patienten gegen BRAF-Inhibitoren resistent sind: Zusätzliche Mutationen sorgen bei den Tumorzellen für eine permanente Aktivierung paralleler Signalwege. Durch umfassende Sequenzierung fand Zenz erhebliche genetische Diversität zwischen den HCL-Zellen verschiedener Patienten, aber auch Mutationen, die immer wieder auftreten. Dazu zählen bei der klassischen HCL beispielsweise Mutationen im Zellzyklus-Inhibitor-Gen CDKN1B und im Histonmethyltransferase-Gen KMT2C bei jeweils rund 15 % der Patienten.

Zenz leitete in jüngster Zeit auch mit Dr. Wolfgang Huber vom European Molecular Biology Laboratory (Heidelberg) eine systema- tische Auswertung hämatologischer Biopsien (einschließlich HCL) mit dem Ziel, die entscheidenden Faktoren für das Ansprechen der Patienten auf bestimmte Medikamente herauszufinden. Untersucht wurden der Mutations-, Expressions- und Methylierungsstatus sowie die in vitro-Sensitivität der Tumorzellen für eine Vielzahl gängiger Krebsmedikamente. Dabei wurde deutlich, dass die Sensitivität weit häufiger als bisher bekannt durch Mutationen beeinflusst wird. Allerdings wurde auch klar, dass sich die gefundenen Sensitivitäten nicht ausschließlich aus den Mutations-Befunden ableiten lassen. Aus diesem Grund hat die Kombination von schnell durchführbaren Wirkstoffsensitivitäts-Assays mit der Erstellung von molekularen Profilen laut Zenz das Potential, ein Schlüsselinstrument zur Abschätzung des jeweiligen Ansprechens auf Krebstherapien zu werden. Dies kann die Grundlage für die Weiterentwicklung der stratifizierten und individualisierten Krebsbehandlung bilden.

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